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药物警戒快讯——加拿大卫生部警告非那雄胺引起男性乳腺癌的潜在罕见风险等六则
xpj线上娱乐场:xpj线上娱乐场:国家食品药品监督管理网站 查阅次数: xpj娱乐网:2012-02-10

 

药 物 警 戒 快 讯

内容提要
  美国FDA警告服用某些抗精神病药物患者使用利奈唑胺或亚甲兰导致严重的中枢神经系统不良反应的风险
  加拿大卫生部警告非那雄胺引起男性乳腺癌的潜在罕见风险
  欧盟EMA更新夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用引起横纹肌溶解症的风险
  FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息
  美国FDA增加密固达(唑来磷酸)新禁忌症并更新肾损害警告
  美国FDA增加黑框警告警示肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂的军团杆菌和李斯特菌感染的风险
 
 
美国FDA警告服用某些抗精神病药物患者使用利奈唑胺或亚甲兰导致严重的中枢神经系统不良反应的风险
 
  2011年7月26日,美国食品药品管理局(FDA)发布信息,警告服用通过大脑血清素系统起作用的抗精神病药(血清素能抗精神病药)的患者使用抗菌药利奈唑胺或亚甲兰可能产生药物相互作用,进而引起严重的中枢神经系统不良反应的风险。利奈唑胺和亚甲兰都是可逆性单胺氧化酶抑制剂,前者用于肺炎、皮肤感染以及耐性菌所引起的感染等的治疗;后者则用于高铁血红蛋白血症、血管麻痹综合征、异环磷酰胺诱发性脑病、以及氰化物中毒的治疗或诊断。
  FDA通过不良事件报告系统收到利奈唑胺或亚甲兰与血清素能抗精神病药同时使用引起血清素症候群的报告,其中包含数例死亡病例。文献检索进一步发现更多此类报告,其中至少有一例死亡。FDA得出结论认为,血清素能抗精神病药与利奈唑胺或亚甲兰同时使用有发生引起血清素症候群的潜在相互作用的风险。某些长半衰期的血清素能抗精神病药停药以后仍存在此相互作用的风险。
  虽然此相互作用的确切机制尚不明了,但利奈唑胺和亚甲蓝均可抑制分解血清素的单胺氧化酶A,因此被认为可引起服用血清素能药物的患者大脑中高水平血清素的蓄积,从而导致称为血清素综合征的毒性反应。其症状和体征包括精神状态改变(意识错乱、多动症和记忆障碍)、肌肉抽搐、出汗过多、寒颤、腹泻、协调障碍、高烧等。
  FDA建议医疗专业人员,在某些紧急或危及生命的情况下,可给服用血清素能抗精神病药的患者使用利奈唑胺或亚甲蓝:治疗万古霉素抵抗性屎肠球菌感染,或者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的院内获得性肺炎或复杂性皮肤和皮肤结构感染,可紧急给予利奈唑胺;治疗高铁血红蛋白血症、异环磷酰胺诱导性脑病、氰化物中毒可紧急给予亚甲蓝。在这些情况下,血清素能药物必须马上停药,并在2周内(服用氟西汀时需要5周)密切监察中枢神经系统毒性的突发症状,或持续到利奈唑胺或亚甲兰停药后24小时为止。
  在非紧急情况下,利奈唑胺或亚甲蓝治疗开始前,大部分血清素能性药物必须至少停用2周;而氟西汀因为有较长的半衰期,需要至少停药5周。此外,利奈唑胺或亚甲兰服用中的患者不能同时给与血清素能抗精神病药,在利奈唑胺或亚甲兰最后一次给药24小时以后方能开始给予血清素能抗精神病药。
  FDA将关于上述潜在药物相互作用的安全信息和重要给药建议添加到利奈唑胺、亚甲兰和相关血清素能抗精神病药的产品说明书中。
  此外,加拿大卫生部于2011年2月16日也发布了关于亚甲兰与5羟色胺再摄取抑制剂同时使用产生血清素毒性的信息。
            (FDA网站)

 
加拿大卫生部警告非那雄胺引起男性乳腺癌的潜在罕见风险
 
  2011年8月4日,加拿大卫生部向医疗专业人员及患者发布信息,通报关于非那雄胺的说明书中增加发现罕见的男性乳腺癌报告的安全性信息。
  在加拿大,非那雄胺是一种只用于男性的处方药,规格有1mg和5m,1mg片剂用于治疗男性型脱发,而5mg片剂用于治疗或控制良性前列腺增生(BPH:一种非癌变前列腺肥大症)。
  关于非那雄胺1mg与5mg制剂,全球只收到少数几例男性乳腺癌的报告。其中大多数是关于5mg规格。基于现有的证据,还不能确定非那雄胺能导致乳腺癌,也不能排除其可能性。
  非那雄胺的产品说明书已进行了修订以包含引起男性乳腺癌的潜在风险信息。加拿大卫生部提醒患者,发现任何乳房的改变都应向医生报告,这些改变包括乳房增大、肿块、压痛、疼痛或乳头溢液。
                   (加拿大卫生部网站)
 

欧盟EMA更新夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用引起横纹肌溶解症的风险
 
  欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会药物警戒工作组(PhVWP)近期对同时使用夫地西酸和HMG-CoA还原酶抑制剂引起横纹肌溶解症风险的最新自发病例报告及医学文献信息进行了评估,建议在含夫地西酸的全身用药的说明书中增加关于同时使用HMG-CoA还原酶抑制剂的警告信息,以及关于HMG-CoA还原酶抑制剂停药及再给药的详细建议。
  夫地西酸是治疗金黄色葡萄球菌感染或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的活性物质,其全身性使用较其他抗金黄色葡萄球菌的药物相对较少。它通常用于治疗严重的、或需要具有良好组织或骨渗透性的深层金黄色葡萄球菌感染症(如骨髓炎),并且通常由证明易感性的体外试验引导使用。对于此类感染,夫地西酸通常口服给药,且绝大多数情况下与其他抗金黄色葡萄球菌药联合使用,以防止夫地西酸耐药性的迅速发展。对于MRSA,如果体外试验确定其易感性,夫地西酸是少数几个可用于治疗的活性物质之一。
  夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的相互作用是已知的,并且在全身性使用的夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和阿托伐他汀的产品说明书中已包含相关警告信息。此药物相互作用的机制目前尚不清楚,可能是药效学或药代动力学机制,或者是两者的结合。
  在一些欧盟成员国,由于夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用引起横纹肌溶解症的风险,夫地西酸产品的上市许可持有者均已提出关于两者同时使用禁忌的变更申请。这些上市许可持有者提出的最新数据显示,上述横纹肌溶解症病例的数量及严重度有所增加,其中包含数个死亡报告。因此,PhVWP对上市许可持有者提供的证据进行了评估,评估数据包括自发的病例报告以及医学文献中发表的病例报告。
  通过评估,PhVWP认为,现有的数据存在多个限制因素,如报告不足和报告数量少。然而,由于夫地西酸的使用本来就少,因此收到的病例数量被认为是显著的。每个病例所提供的详细内容的质量及数量各不相同,因此进行病例间的比较很困难。很多病例的患者还同时存在一些复杂的医疗问题,并同时使用着多种药物。
  虽然关于夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的确切机制的数据还十分有限,但是PhVWP认为确实需要在产品说明书中充分阐明此潜在的药物相互作用及其导致横纹肌溶解症风险的信息。PhVWP还就夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的同时使用的禁忌是否会限制夫地西酸在某些严重的金黄色葡萄球菌感染患者中的使用进行了评估,对于这些患者,夫地西酸可能是唯一的或者最后的治疗方案。PhVWP已注意到一些成员国已经实施了这两类药物的禁忌使用。PhVWP同意各成员国在夫地西酸的治疗指南上存在差异,因此,产品说明书可以存在一定的灵活性。
  PhVWP得出结论建议在含夫地西酸的全身使用的药品的说明书中增加关于同时使用HMG-CoA还原酶抑制剂的警告信息,以及关于HMG-CoA还原酶抑制剂停药及再给药的详细建议。PhVWP建议在夫地西酸最后一次用药7日以后才能开始HMG-Coa还原酶抑制剂的给药。虽然夫地西酸在血清中的半衰期较短,但是目前尚缺乏其肝细胞内浓度持续时间的数据。因此,PhVWP建议了一个7日的保守期间,以降低细胞内残留夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的可能性。
  同时,警告信息还应强调发现肌肉无力、疼痛或压痛等早期症状后应马上就医。由于此相互作用的机制尚不明确,因此上述警告信息适用于所有HMG-CoA还原酶抑制剂。
             (EMA网站)
 
 

美国FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息
 
  2011年8月24日,美国食品药品管理局(FDA)向医疗专业人员和患者发布信息称,由于有引发心脏电活动异常变化的风险,氢溴酸西酞普兰的剂量不可高于40mg/日。研究结果显示,高于40mg/日的剂量对抑郁症的治疗并不存在更多的效益。
  西酞普兰是选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药,通过提高大脑5羟色胺的浓度起作用。剂型包括10mg、20mg和40mg的片剂,以及10mg/5mL的口服液。西酞普兰之前的说明书注明,某些患者可能需要使用60mg/日的剂量。
  心脏电活动的改变(心电图(ECG)QT间期延长)可能导致心律异常(包括尖端扭转型室性心动过速),这可能是致命的。具有发生QT间期延长特定风险的患者包括患有潜在心脏病的患者及具有血钾和血镁水平低下倾向的患者。
  FDA是通过西酞普兰引起QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速的上市后报告,以及一项研究西酞普兰20mg和60mg剂量对成人QT间期的影响的研究结果的评估而得出上述结论的。这是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照交叉研究,其中119例研究对象服用了西酞普兰20mg/日(第9天)、60mg/日(第22天)及安慰剂。其总体结果如表1所示。
  表1:西酞普兰引起的校正QT间期延长(FDA分析)

西酞普兰剂量
QT间期延长(毫秒,ms)
90%置信区间(ms)
20mg/日
8.5
(6.2,10.8)
60mg/日
18.5
(16.0,21.0)
40mg/日
12.6*
(10.9,14.3)*

  *通过西酞普兰血中浓度与QT间期之间的关联性估算。
  如上表所示,与安慰剂相比,西酞普兰20mg/日和60mg/日的最大平均个别校正QT间期的延长分别为8.5ms、18.5ms。而西酞普兰40mg/日的校正QT间期的延长估计为12.6ms。
  通过上述全面的QT研究,FDA得出结论认为,西酞普兰能引起剂量依赖性QT间期延长,因此其使用剂量不可高于40mg/日。
  关于以上西酞普兰能引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的安全性信息,以及相关药物的剂量及用法建议已被添加到西酞普兰的产品说明书中。
  此外,FDA提醒医疗专业人员:
  1.西酞普兰不可用于患有先天性QT延长综合征的患者。
  2.患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴发疾病或合并用药而有发生低钾血症或低镁血症倾向的患者,发生尖端扭转型室性心动过速的风险更高。
  3.在西酞普兰给药前,应先治疗低钾血症或低镁血症。临床需要时应监测电解质。
  4.对于患有充血性心力衰竭、心律失常或服用能导致QT间期延长的合并用药的患者,应考虑更加频繁的心电图监测。
  5.对于肝损伤、60岁以上、CYP2C19代谢缓慢、或同时服用西咪替丁的患者,西酞普兰的最大推荐剂量为20mg/日,因为这些因素会导致西酞普兰的血清浓度上升,从而增加产生QT间期延长及尖端扭转型心动过速的风险。
  6.对于轻度或中度肾功能受损的患者无需调整剂量。
  7.建议患者在服用西酞普兰时若发现心率或心律异常应马上就医。
  
     (FDA网站)

 
美国FDA增加密固达(咪来膦酸)新禁忌症并更新肾损害警告
 
  2011年9月1日,美国食品药品管理局(FDA)发布药品安全性信息称,已批准更新密固达(咪来膦酸)的产品说明书,以更好地告知医疗专业人员和患者肾功能衰竭风险的信息。肾功能衰竭是有发生肾损害危险因素的患者服用密固达而发生的罕见的、严重的不良反应。FDA已接到密固达服用后发生需要透析或致死的急性肾功能衰竭的报告。
  咪来膦酸被批准用于癌症相关的适应症,以商品名择泰(Zometa)和密固达销售,上述内容只在密固达的说明书中进行了更新。择泰和密固达的说明书的警告和注意栏里已经对其肾毒性进行了警示。对患肾损害的患者也提出了减量使用的建议。
  FDA在2009年1月进行的上市后的评估中发现了5例使用密固达后因急性肾功能衰竭死亡的病例。基于这次评估结果,2009年3月对密固达说明书的警告和注意栏进行了更新,建议每次密固达给药前测定血肌酐的浓度,并添加了临床试验中发现肾损害的报告。FDA于2009年发表的一篇药物安全性通讯中也报告了肾损害和急性肾功能衰竭的上市后病例。
  在2009年3月的说明书更新后,FDA通过不良反应报告系统(AERS)持续收到肾功能衰竭的报告。2011年4月进行的后续评估进一步发现了11例注入密固达后急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的肾损伤病例。
  基于AERS提供的病例信息,FDA得出结论认为,应在密固达的说明书中增加已确定的几个促进密固达肾毒性的危险因素。发生肾功能衰竭的危险因素包括潜在的中度或重度肾损害、与密固达同时服用具有肾损伤(肾毒性)的药物或利尿药、或服用密固达前后患有重度脱水。其中,有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。FDA认为,医疗专业人员进行适当的患者选择及监测可降低不良反应发生的可能性,从而确保密固达的安全使用。
  此次药品说明书的更新将通过向医疗专业人员提供最新的处方信息及患者监护而增强密固达的安全使用。更新后的说明书提示密固达禁用于肌酐清除率低于35mL/分的患者或者有急性肾损伤迹象的患者。说明书还建议医疗专业人员在给予密固达前应筛选患者,以发现处于危险中的患者,并监测服用密固达的患者的肾功能。
  患者的密固达使用指南也将更新,以包含这一肾损害的风险。此外,密固达的生产企业还将发送致医生信,以告知这一危险信息。
  FDA提醒医疗专业人员:
  ● 密固达用于肌酐清除率低于35mL/分的患者或者有急性肾损害迹象的患者是禁忌的。
  ● 在密固达给药前应继续对患者进行筛选,以发现那些患有潜在急性或慢性肾损害、高龄或脱水的患者。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险最高。对这些患者应谨慎使用密固达。
  ● 患有由发烧、败血症、胃肠道损失或利尿治疗等引发的潜在肾疾患和脱水的患者发生急性肾功能衰竭的风险增加。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。
  ● 每次给药前需计算肌酐清除率。对有风险的患者,在密固达给药后还应间歇监测肌酐清除率。肌酐清除率应根据实际体重使用Cockcroft-Gault公式计算。
                      (FDA网站)

 
 
美国FDA增加黑框警告警示肿瘤坏死因子α(TNFα)
阻滞剂的军团杆菌和李斯特菌感染的风险
 
  2011年9月7日,美国食品药品管理局(FDA)发布信息,通知医疗专业人员所有肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂类药物的黑框警告已经更新,以警告服用此类药物的患者发生严重的、有潜在致死风险的军团杆菌和李斯特菌感染的风险。此外,所有TNFα阻滞剂类药品说明书的黑框警告与警告和注意栏也均已修订,使它们包含严重感染风险和与之相关的致病病原体的一致信息。
  TNFα阻滞剂类药物是生物制剂,用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、牛皮癣、和/或幼年特发性关节炎。TNFα是免疫抑制剂,因此其服用者发生严重感染的风险增加。
  严重的、甚至致命的感染是TNFα阻滞剂的已知风险。这些感染可能涉及各个器官、系统和部位,由细菌、分枝杆菌(如肺结核)、真菌(如组织胞浆菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌、肺囊虫病)、病毒(如乙肝),以及其他条件致病菌(这些有机体通常不会导致健康人患病,但在免疫系统(抵抗力)低下的人群中会引起严重的疾病)引起。
  FDA是基于近期对服用TNFα阻滞剂时发生感染的病例评价而发布上述安全性更新信息的。目前,在美国上市的TNFα阻滞剂有5种:Remicade (英夫利昔单抗)、Enbrel(依那西普)、Humira(阿达木单抗)、Cimzia(certolizumab pegol)和Simponi(golimumab),分别于1998年8月、1998年11月、2002年12月、2008年4月、2009年4月由FDA批准上市。
  FDA已发现TNFα阻滞剂治疗的患者产生军团菌性肺炎的病例。对FDA不良反应报告系统(AERS)数据库进行检索时,发现80份服用英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和golimumab的患者出现军团菌性肺炎的报告。这些患者平均56岁(范围:25~85岁)。其中TNFα阻滞剂的最常见的适应症是类风湿关节炎(65%)。军团菌性肺炎发病前TNFα阻滞剂的平均服用期间为10.4个月(范围:小于1个月~73个月)。80例患者中有30份报告提供了确诊军团菌性肺炎的实验室检查数据。其中许多患者还同时使用了甲氨蝶呤和/或皮质激素。这些病例中共有14个死亡病例。
  另外,医学文献检索还发现了23份因治疗风湿性疾患、炎症性肠道疾病和牛皮癣而服用TNFα阻滞剂后导致军团菌性肺炎的病例报告。这23名患者的年龄在26至71岁之间,服用的TNFα阻滞剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。其中21例还同时服用了免疫抑制药物(最常用的是甲氨蝶呤和/或糖皮质激素)。4名患者出现了需要人工呼吸的重度肺炎,5名患者进入了重症监护室治疗。3名患者死亡。其中1名患者再服用TNFα阻滞剂后又一次发生了军团菌性肺炎。
  FDA还接到了服用TNFα阻滞剂导致单核细胞增生李斯特菌引起的重度感染的病例报告。医学文献检索发现了26篇已发表的关于TNFα阻滞剂导致李斯特菌感染(包括脑膜炎、菌血症、眼内炎和败血症)的病例报告。其中有7例死亡病例。许多报告还提到患者同时使用了免疫抑制剂。此外,FDA在对上市前2期、3期临床试验以及上市后监测中发现的、实验室确诊的感染的数据进行评价时也发现了李斯特菌感染致死的病例。
  FDA提醒医疗专业人员:
  ● 服用TNFα阻滞剂的患者发生涉及各个器官、系统和部位的严重感染的风险增加,这些感染由细菌、结核分枝杆菌、真菌、病毒(如乙肝)、寄生性以及其他条件致病菌引起,可能导致入院甚至死亡。
  ● 对于患有慢性或反复性感染、以及导致易感染的基础疾病的患者,在开始TNFα阻滞剂治疗前应慎重考虑其风险和收益。
  ● 65岁以上及同时服用免疫抑制剂的患者发生感染的风险更高。
  ● TNFα阻滞剂治疗开始前和治疗中应定期对患者进行活动性肺结核的评估及隐性感染的检查。
  ● 应监测TNFα阻滞剂服用者发生严重感染的症状和体征。
  ● 对具有发生侵入性真菌感染风险的、患有严重全身性疾病的患者应考虑经验性的抗真菌治疗。
  ● 在处方TNFα阻滞剂的同时应鼓励患者阅读用药指南。
           (FDA网站)

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